当前位置： 疲劳性骨折 > 疲劳骨折护理 > 指南解读难治性癌痛专家共识CRP
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本文来源：实用疼痛学杂志,,14(2):82-86.
骨转移（osseousmetastasis）又称为转移性骨病（metastaticbonedisease），是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病。约3/4骨转移瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌或肾肿瘤。近70%的晚期乳腺癌或前列腺癌患者有骨转移，并且通常是这些肿瘤的第一个转移区域。骨转移导致的疼痛最初表现为钝痛、持续痛，并进行性加重，且常伴有爆发痛。由于其发生的病理生理机制复杂，临床处理困难，因此，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）《难治性癌痛专家共识（年版）》（以下简称为《共识》），将骨转移癌痛（metastaticbonepain,MBP）列为临床常见的难治性癌痛的类型之一，对其发生机制、诊疗流程、治疗原则、常用的治疗方法作了论述，并提出推荐意见，现解读如下。
骨转移癌痛的发生机制
骨转移癌痛（MBP）的发生除了一般的伤害性疼痛产生机制外，存在着特殊的病理生理机制，包括骨代谢异常、周围组织微环境改变、伤害感受器激活，以及肿瘤生长导致的神经压迫和损伤、感觉和交感神经纤维的重建（神经瘤样结构）等。
（一）伤害感受器的激活
骨髓、骨质和骨膜均有感觉和交感神经纤维分布，以无髓鞘神经纤维和薄髓鞘神经纤维为主，主要为微丝蛋白（neurofilamentprotein,NFP）免疫阳性（NFP+）神经纤维（Aδ）和降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）免疫阳性（CGRP+）神经纤维（Aδ或肽能C纤维），这些纤维80%表达酪氨酸激酶A(tyrosinekinasesA,TrkA)受体。
1．肿瘤细胞、内皮细胞、炎性细胞等释放大量炎性物质和致痛物质。
肿瘤细胞及内皮细胞、纤维原细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、T淋巴细胞都可以释放多种疼痛相关物质，包括缓激肽、大麻类物质、内皮素、白介素6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、神经生长因子、蛋白酶、肿瘤坏死因子α等，这些物质大部分可以敏化或直接激活初级传入神经元。
2．骨代谢异常，骨质的机械强度与稳定性下降，激活机械敏感性伤害感受器。
细胞核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL）、细胞核因子κB受体活化因子（receptoractivatorofNF-κB,RANK）和护骨素（osteoprotegerin,OPG）是调节破骨细胞形成和活化起关键作用的细胞因子。成骨细胞、骨髓基质细胞、激活的T淋巴细胞表达RANKL，与破骨细胞前体细胞或成熟破骨细胞表面上的RANK结合后，促进破骨细胞的分化及骨吸收活性。成骨细胞及骨髓基质细胞释放表达OPG，可与RANKL竞争性结合，从而阻断RANKL与RANK之间的相互作用。肿瘤细胞可通过扰乱RANKL-RANK-OPG系统原有的平衡状态,使破骨细胞异常激活,导致肿瘤骨转移部位溶骨性破坏。溶骨性肿瘤和成骨性肿瘤均可导致骨机械强度下降（图1）。
▲图1骨转移癌痛伤害感受器激活示意图
（二）骨肿瘤及周围组织微环境的改变
癌细胞主要使用糖酵解作用取代有氧循环的现象称为瓦博格效应（Warburgeffect），可产生大量H+和乳酸，通过Ⅴ型H+-ATP酶和单羧酸转运蛋白转运到细胞外，形成细胞外的微酸环境（pH值6.7～7.0），激活酸敏感离子通道3（acid-sensingionchannel3,ASIC-3）；同时在破骨细胞矿化的骨表面，组成破骨细胞的单核细胞，通过Ⅴ型H+-ATP酶转运H+到细胞外，进一步降低细胞外pH值（4.0~5.0），以利于重吸收骨，并激活瞬时受体电位香草酸亚型V1（transientreceptorpotentialvanilloid1,TRPV1），一种配体门控的非选择性阳离子通道。无论破骨性或成骨性肿瘤都以破骨细胞的增殖和肥大为特征，由破骨细胞介导骨重建的质子产物是伤害感受器的强激动剂。肿瘤细胞和破骨细胞与即将破坏的骨之间构建一个高度酸化的凹陷，激活TRPV1或ASIC3通路，从而促进骨癌痛的发展（图2）。
注：MCT为单羧酸转运蛋白；Warburgeffect为瓦格博效应；a3V-H+-ATPase为V型H+-ATP酶；Lactate为乳酸；ASIC3为酸敏感离子通道3；TRPV1为瞬时电位阳离子通道V1;CGRP为降钙素基因相关肽
▲图2骨转移癌痛微酸环境形成与降钙素基因相关肽纤维激活示意图
（三）外周和中枢敏化
1．神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）
大量的研究证实，NGF在MBP形成、发展过程中扮演着重要的角色，也是治疗MBP重要的靶点。神经生长因子可以直接激活表达TrkA的感觉神经元；诱导TRPV1快速磷酸化和敏化；逆向运输NGF/TrkA到伤害性感觉神经元胞体，增加P物质、降钙素相关基因肽的合成；上调离子通道（TRPV1、ASIC-3和Na+通道等）和缓激肽受体等，而抗NGF治疗很大程度上能阻断这一病理过程，明显抑制癌痛的进展。加巴喷丁亦可以减轻骨癌疼痛，推断癌性骨痛最开始时可能就具备神经病理性疼痛的特征。
2．感觉和交感神经纤维的损伤与重塑
骨及周围血管神经受肿瘤压迫可导致骨膜中感觉和交感神经的损伤及病理性增生和重建。高度无序的病理性增生引起感觉和交感神经纤维密度的增加，并形成神经瘤样物质出现自发痛，而肿瘤过度生长因血供不足坏死后，神经纤维会再次受损。已增生的神经纤维，再次受损增生的过程可能是爆发性癌痛的原因。
3．中枢敏化
Hua等动物骨癌痛模型的研究发现，接受癌组织传入神经的多个脊髓节段的星形胶质细胞、小胶质细胞、c-Fos表达、强啡肽、P物质的分布均发生了变化；脊髓显示出独特的兴奋性突触传递，以及Aδ和C类传入神经重塑；脊髓背角表面与深部的广动力神经元对机械、热、电刺激兴奋性增强；同时脊髓，脑干下行抑制与易化系统也出现明确的变化。通过MBP的基础研究，结合人类MBP患者大脑影像研究，可以使我们更好地理解MBP产生中枢敏化的特点，了解在中枢神经系统哪些特殊部位发生了哪些变化，未来是否有更具靶向性的治疗方法来解决这些问题。
骨转移癌痛评估与诊疗流程
骨转移的诊断需要借助ECT及CT、MRI的检查和碱性磷酸酶等化验指标。《共识》提出"癌性骨痛包括静息时持续性疼痛、静息时自发性的爆发痛和运动时诱发性的爆发痛。静息性骨痛采用常规癌痛的评估方法；自发性和诱发性的骨痛可借鉴爆发痛的评估方法进行评估"。因此，对于MBP不仅需要动态评估，而且对癌痛的性质、与活动的关系等进行全方位的评估，从而更科学地指导MBP的治疗。综合《共识》推荐的难治性癌痛诊疗流程图，现将MBP评估诊疗流程归纳如下（图3）。
▲图3骨转移癌痛评估诊疗流程
骨转移癌痛药物治疗注意事项
1．阿片类药物是治疗MBP的基本药物，因MBP常合并炎性痛和神经病理性疼痛，临床可联合应用非甾体类药物，以及抗惊厥药物（加巴喷丁、普瑞巴林）和抗抑郁药物。
2．对于自发性与诱发性骨痛的发生，需处方救援镇痛药物。自发性疼痛有神经病理性疼痛的特征，联合使用抗惊厥药可减少阿片类药物的用量；诱发性骨痛，可考虑适当增加基础药物剂量，事件性诱发痛可提前补充短效阿片类药物。
3．双磷酸盐与地诺单抗
(1)双膦酸盐双磷酸盐进入胞内后会干扰ATP能量代谢或影响甲羟戊酸通路，致使破骨细胞功能障碍，最终凋亡。此外，双磷酸盐还可通过减轻破骨细胞形成的微酸环境，降低TRPV1或ASIC3受体的活性，从而缓解疼痛。美国临床肿瘤协会建议对经影像学检查证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物；对虽无影像学确诊的骨破坏，但局部疼痛的患者亦建议应用这类药物。双磷酸盐类药物的选择、用法用量，可参考CRPC《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（版）》。
(2)地诺单抗（denosumab）是RANKL的完全人单克隆抗体，与RANKL有很高的亲和力，阻止RANKL活化破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建。地诺单抗被批准用于实体瘤骨转移骨相关事件的预防，不用于多发性骨髓瘤患者骨相关事件的预防；被批准用于患骨巨细胞瘤后不可切除或手术切除可能造成严重并发症的成人或骨成熟青少年患者；被批准用于双磷酸盐耐药的恶性肿瘤的高钙血症。常用剂量mg，皮下注射（上臂、上大腿或腹部），每4周1次。需要治疗或预防低钙血症时应补充钙剂和维生素D。最常见的不良反应（每例患者发生率大于或等于25%）为疲劳/虚弱、低磷酸盐血症和恶心。
骨转移癌痛的微创介入治疗
《共识》推荐的微创介入技术中，常用于MBP治疗的技术包括经皮椎体成形术、放射性粒子植入术、鞘内药物输注系统植入术等。
（一）经皮椎体成形术
经皮椎体成形术（percutaneousvertebroplasty,PVP）与经皮椎体后凸成形术（percutaneouskyphoplasty,PKP）均能有效缓解因脊柱转移瘤或者椎体压缩性骨折导致的疼痛、改善脊柱稳定性。PKP由于术中套囊的挤压有可能更易导致肿瘤细胞的血行转移，学术界存在争议。存在骨折风险、经核磁共振成像或核素成像证实的有症状的椎体微骨折、CT提示溶骨性或混合性骨转移为PVP适应证；骨转移放射治疗后疼痛不能缓解者可实施PVP治疗，而PVP与放射治疗先后或同时进行的优劣，因缺乏足够的循证证据，《共识》未作推荐与说明。
《共识》PVP的临床推荐意见：
1．对于肿瘤导致椎体压缩性骨折后出现的疼痛，PVP是一种有价值的辅助治疗手段。
2．混合型骨转移存在骨折风险者，可使用PVP技术。成骨性骨转移导致疼痛者是否行PVP，学术界尚有争议，目前成骨性骨转移列为PVP手术的相对禁忌证。
3．建议一次治疗不超过3个椎体。
4．个别患者在脊髓减压术前可以行PVP，骨折碎片向后凸入椎管引起重度椎管受累或硬膜外肿瘤明显侵犯椎管者属于相对禁忌证，操作需慎重。
（二）放射粒子植入术
《共识》推荐溶骨性骨转移导致疼痛是放射粒子植入术的适应证之一。对于存在恶病质、一般情况差、生存期预计小于2个月的患者不推荐使用。椎体转移采用放射粒子植入术时应注意以下事项：
1．椎体转移瘤粒子植入需要借助CT引导下实施；
2．椎体转移瘤边界以影像学边界为准；
3．对既往有外照射治疗史者应慎重；
4．与脊髓保持适当距离，避免损伤，通常粒子距离脊髓应大于1cm；
5．肿瘤侵及皮肤形成溃疡、侵及脊髓和大血管时应谨慎；
6．术后要即刻进行剂量验证。
椎体出现转移，根据骨破坏的不同程度以及是否伴脊柱不稳定、脊髓压迫等情况，分别采取放射治疗、经皮椎体成形、放射粒子植入或外科手术等不同治疗措施。
（三）鞘内药物输注系统植入术
《共识》鞘内药物输注系统（implantabledrugdeliverysystem,IDDS）推荐的适应证为：采用多模式治疗方法后癌痛未得到充分控制者；接受阿片类药物等治疗虽有效，但无法耐受其不良反应者；自愿首选IDDS植入术治疗的癌痛患者。对于椎体转移瘤，尤其椎弓根受累有脊神经根性症状者采用IDDS可以较好缓解疼痛。笔者认为，对不具备PVP或粒子植入适应证，且全身药物治疗疼痛缓解不理想，或因疼痛（体位）无法配合者，IDDS是较好的选择；鞘内导管顶端应放置到疼痛对应的节段，初始即联合使用阿片类药物与低浓度局麻药（0.1%~0.%布比卡因或罗哌卡因）鞘内镇痛效果更确切。
综上所述，《共识》为多学科管理骨转移癌痛提供了非常有指导意义的论述和推荐，为MBP的多学科治疗提供了参考依据，希望在以后的修订中不断加以完善。
杨扬金毅赞赏
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