当前位置： 疲劳性骨折 > 疲劳骨折护理 > 非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗新进展
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在医学发展的这几十年里，前列腺癌死亡人数的下降既源于血清PSA的早期检测，也归功于新型治疗方式的增加。雄激素剥夺疗法（ADT）治疗后的许多患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。转移性CRPC的发病率和死亡率高，治疗上具有很大的挑战性。
在非转移性雄激素敏感阶段和mCRPC之间有一个中间疾病状态，被称为非转移性CRPC（nmCRPC），这是一个异质的、人为的疾病阶段，定义为患者在接受ADT后没有放射学证据的转移但仍有癌症进展。
由于ADT使用的增加及其最终的失败，在过去的20年里，人们对治疗nmCRPC的多种疗法进行了研究，包括内皮素受体拮抗剂和骨靶向疗法，但都没有改变现行治疗标准。
近几年三种治疗高风险nmCRPC的新型非甾体类抗雄激素药物已被研究：PROSPER、SPARTAN和ARAMIS试验均是III期随机安慰剂对照临床试验，分别研究了恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的疗效和安全性。三种治疗方法都显示出对无转移生存期的明显改善，在最终分析中，总生存期明显改善。因此，FDA已批准这三种药物用于治疗nmCRPC患者。
nmCRPC的定义
nmCRPC最常见的定义是原发部位无明显病变，内脏器官或骨骼无病变，CT、MRI或Tc99扫描未发现淋巴结受累。PCWG3将nmCRPC定义为PSA水平上升至少2ng/ml，这一上升幅度比最低PSA水平至少高出25%，睾酮的去势水平50ng/ml，并且没有放射学证据的进展。
高危nmCRPC定义为PSA至少为8ng/ml或PSA倍增时间（PSADT）≤10个月；低危nmCRPC的PSADT10个月。低风险nmCRPC患者最终可能发展为高风险nmCRPC，也可能不发展。
nmCRPC的发病率和自然病程
据估计，美国有10万名男性患有nmCRPC，发病率为5～6万人年。nmCRPC有可能发展为转移性疾病。根据临床试验中安慰剂治疗的nmCRPC患者的结果，34%的男性在2年内进展为mCRPC，60%的nmCRPC男性在5年内发生转移，其中大多数在最初3年内。
转移性疾病的进展被认为是一个异质性的过程。去势抵抗时间的变化可能是由多种因素引起的，包括肿瘤类型和肿瘤微环境的变化。进展为去势抵抗的临床预测因素包括PSA水平升高和高体重指数（BMI≥30）。其他预测因素如Gleason评分7，接受原发局部治疗和PSADT≤6个月也与转移性进展有关。
为改善nmCRPC患者的风险分层，分子预后和预测因素如PCA3和mRNA表达正在进行研究，这些预测因素可以帮助检测出传统实验室和成像技术无法识别的残余疾病，并选择患者进行早期个性化治疗。
如何识别nmCRPC
nmCRPC的识别是基于常规影像学的发现。传统的影像学方法，如骨扫描和CT，对远处转移的检测灵敏度低于新的影像学方法，如PSMA-PET、氟18-PET等技术。与低风险CRPC相比，新型影像学检查的敏感性在高风险的nmCRPC中可能会提高。在一项常规成像技术确定的高危nmCRPC的分析中，98%的患者在基于PSMA的成像中可见转移灶。这些新的成像技术可能会确定本来被认为是nmCRPC的患者的转移部位。
对于患者来说，诊断为nmCRPC可能比mCSPC的预后更差，因为可供选择的治疗方法更少。然而，在患有nmCRPC的男性中，转移到骨骼、肝脏或肺部的发病率高，并降低患者的OS。推迟进展到mCRPC可以减少发病率和死亡率。
此外，无转移生存期（MFS）已被确定为局部前列腺癌OS的一个强有力的替代指标。预测性动态进展模型显示，使用新的干预措施，如AR信号抑制剂，可以减少进展的可能性或增加到mCRPC的时间，从而降低mCRPC死亡率。
nmCRPC的治疗药物
在过去的20年里，多种新型治疗药物研究用于治疗nmCRPC。近5年对治疗高风险nmCRPC的第二代非甾体类抗雄激素药物进行了研究。恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺已在临床试验中进行了测试，并证明了其疗效和安全性。下面我们看看这三种药物的前世今生。
恩扎卢胺
恩扎卢胺（MDV）是第一个推出的第二代非甾体类AR激动剂，于年首次被描述。恩扎卢胺的作用是直接与AR结合，从而抑制雄性激素的结合，停止了AR的核转位和AR的DNA结合。首先研究了恩扎卢胺在化疗前和化疗后对mCRPC的疗效，大大改善了OS和无进展生存。
随后，在一项II期临床试验（STRIVE）中，共包括名男性；名为高风险的nmCRPC，名为mCRPC。患者被随机接受mg/天的恩扎卢胺或50mg/天的比卡鲁胺。主要终点是无进展生存期（PFS）。
研究发现，恩扎卢胺与比卡鲁胺相比，可将病情进展或死亡的风险降低76%。中位PFS分别为19.4个月与5.7个月。恩扎卢胺组的PSA进展时间也明显长于比卡鲁胺组（未达到与8.3个月）。恩扎卢胺组中有50%的PSA反应的患者比例也较高。
恩扎卢胺组的患者有8.1%的不良事件而停药，而比卡鲁胺组有6.1%。疲劳、背痛、潮热、跌倒、高血压、头晕和食欲下降在恩扎鲁胺组中比例较高。总的来说，恩扎卢胺组中29.3%的患者因疾病进展而停止治疗，而比卡鲁胺组中则是70.2%。STRIVE试验的数据显示，与比卡鲁胺相比，恩扎卢胺在转移性和nmCRPC患者中明显降低了前列腺癌进展和死亡的风险。
阿帕他胺
阿帕他胺（ARN-）于年首次描述为一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素。在临床前小鼠异种移植模型中，阿帕他胺显示出比恩扎卢胺有更大的疗效，而且最大治疗反应所需的浓度较低。阿帕他胺是一种非甾体竞争性AR抑制剂，可抑制AR的过度表达。这种药物直接与AR的配体结合域结合，抑制前列腺癌细胞内的核定位和DNA结合。
一项II期试验评估了每天mg阿帕他胺用于高风险nmCRPC的治疗。共有51名高危nmCRPC患者，在28个月的中位随访时间里，89%的患者在12周时PSA至少下降了50%。PSA进展的中位时间为24个月。中位MFS未达到，18%的患者因不良事件而停止治疗，包括疲劳、食欲下降、药物过敏、吞咽困难和黄斑皮疹。基于这些数据，阿帕他胺被认为对高风险nmCRPC患者是安全和有效的。
达罗他胺
达罗他胺（ODM-）于0年开发，并在年首次被描述。达罗他胺是一种非甾体类AR抑制剂，通过抑制雄性激素表达细胞中AR的核转位而发挥作用，从而阻碍肿瘤的生长。在体外研究中，达罗他胺显示出比恩扎卢胺和阿帕他胺更低的血脑屏障渗透率，从而有可能减轻与中枢神经系统有关的一些不良事件，如认知障碍、癫痫和疲劳，这些不良事件在服用恩扎卢胺和阿帕他胺时可能发生。
用于nmCRPC的临床试验
在8年之前，nmCRPC的临床试验并没有改变单纯ADT的治疗标准。此后，PROSPER（恩扎卢胺；NCT）、SPARTAN（阿帕他胺；NCT）和ARAMIS（达罗他胺；NCT）三项临床试验表明，这些新型药物对治疗高风险nmCRPC具有疗效，可有效防止疾病进展和死亡。
历史上的临床试验
历史上，对激素敏感的前列腺癌患者会通过睾丸切除术进行手术去势。20世纪60年代至80年代期间，药物去势的出现意味着手术去势的必要性降低。对于nmCRPC患者，持续的ADT是最常见的治疗方法。
年，一项回顾性的多变量分析纳入名患者，在四项临床试验中，对进展期CRPC患者采用第二代AR抑制剂治疗。其中一项试验显示，持续雄性激素抑制的患者的生存期有统计学意义的增加。随后，化疗和放疗的组合被用来治疗复发或激素难治性疾病的CRPC患者。随着CRPC新疗法的开发和批准，这些疗法被用于nmCRPC的研究，以努力阻止其发展为mCRPC。
第一代雄性激素抑制剂包括比卡鲁胺、尼鲁他胺和氟他胺。这些药物为高度选择性的AR拮抗剂，可稳定AR与细胞膜热休克蛋白复合物的结合。比卡鲁胺可刺激转录不活跃的AR的组装。比卡鲁胺和氟他胺与ADT联合使用的疗效进行了比较。中位随访时间为周，在激素敏感的前列腺癌中，联用比卡鲁胺和ADT的中位生存期要长于联用氟他胺和ADT的治疗。
比卡鲁胺易于使用、安全，而且疗效相当或更优。随着比卡鲁胺在激素敏感型前列腺癌中的成功，比卡鲁胺随后也被证明对nmCRPC有效。STRIVE试验显示，比卡鲁胺组的PSA进展中位时间为8.3个月，而恩扎卢胺组则未达到，比卡鲁胺组的中位PFS为5.7个月，而恩扎鲁胺组则为19.4个月。第二代雄性激素抑制剂恩扎卢胺对nmCRPC患者的治疗效果优于比卡鲁胺。
长期以来，酮康唑一直被作为一种强有力的快速起效的雄激素合成抑制剂，特别是在前列腺癌骨转移继发急性脊髓压迫的情况下。然而，由于酮康唑治疗缺乏生存优势，阿比特龙现在更常被使用。阿比特龙是一种雄性激素合成抑制剂，不可逆地抑制细胞色素p的产物CYP17。这种作用抑制了17-α-羟化酶，从而减少了皮质醇，因此，阿比特龙通常与泼尼松同时使用。
醋酸阿比特龙加泼尼松已被用作治疗mCRPC，但IMAAGEN研究调查了醋酸阿比特龙加泼尼松的nmCRPC患者的结果。在这项单臂研究中，名患者每天接受mg醋酸阿比特龙加5mg泼尼松，28天为一个周期。86.9%的男性的PSA降低≥50%，59.8%的男性在试验中观察到PSA降低≥90%。此外，未达到疾病进展的中位时间，但根据敏感性分析，估计为41.4个月。在高风险的nmCRPC患者中，阿比特龙加泼尼松在减少疾病进展方面显示出相当的疗效。
使用骨靶向药物的III期研究
唑来膦酸是一种氨基双膦酸盐，可抑制骨吸收。一项评估唑来膦酸治疗nmCRPC的随机对照试验由于中期分析的疗效无法确定而中止。已经对内皮素受体抑制剂对nmCRPC的疗效进行了研究。内皮素-1和内皮素受体A型在正常前列腺上皮细胞中表达，并在体外被证明可抑制前列腺癌的凋亡，在转移性前列腺癌中表达增加。
阿曲生坦是一种有效的选择性口服内皮素-A受体拮抗剂，在一项III期随机对照试验治疗nmCRPC时与安慰剂进行了比较。在名患者中，名患者每天接受10mg阿曲生坦，名患者接受安慰剂；阿曲生坦没有明显推迟疾病进展时间（天vs天），尽管阿曲生坦明显延长了PSADT，但它没有明显延长中位生存期（天vs天）。
另一种内皮素受体抑制剂zibotentan未能显示疗效。ENTHUSE试验是一项III期随机安慰剂对照试验，共有名nmCRPC患者（名接受zibotentan，名接受安慰剂），由于中期分析失败而提前终止。与安慰剂相比，zibotentan没有明显的OS获益，并导致不良事件的发生率比安慰剂增加15%以上。
地诺单抗是另一种骨靶向药物，通过结合和抑制RANK配体发挥作用，从而抑制破骨细胞的成熟，预先阻止骨转移。在一项III期临床试验中，共有名男性被平均分配接受地诺单抗或安慰剂。与安慰剂相比，地诺单抗显著提高了骨质疏松症的中位数4.2个月，但它并没有显著改善OS。此外，地诺单抗增加了颌骨坏死的风险；因此，地诺单抗还没有被批准用于治疗nmCRPC。
总的来说，骨作用药物还没有被证明可以改善nmCRPC的生存率。
新型AR靶向疗法的试验
在过去的十年中，新型AR通路靶向疗法对高危nmCRPC男性患者的疗效进行了研究。PROSPER、SPARTAN和ARAMIS双盲、III期随机试验分别研究了恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺治疗高危nmCRPC的疗效和安全性。
PROSPER试验
是一项双盲、III期、随机、国际临床试验，在32个国家多个地点获得批准，调查了恩扎卢胺对高危nmCRPC的疗效。该试验共包括名高风险nmCRPC且PSADT10个月的男性，于3年11月26日至7年6月28日被招募。随机分配为2：1，治疗组每天接受mg恩扎鲁胺，所有纳入试验的男性都继续接受ADT。主要终点是MFS，即从随机入组到放射学进展或因任何原因死亡的时间，最多到试验方案停止后天。
恩扎卢胺组的PSADT中位数为3.8个月，安慰剂组为3.6个月，77%的研究组的PSADT为6个月。接受恩扎卢胺治疗的男性比接受安慰剂的男性放射学进展或死亡的风险更低，治疗组和安慰剂组的中位MFS分别为36.6个月和14.7个月，与安慰剂组相比，恩扎卢胺组的PSA进展时间明显更长（37.2个月vs3.9个月）。
PROSPER试验的结果显示，恩扎卢胺将转移或死亡的风险降低了71%，MFS的益处在所有亚组中都是一致的，包括所有年龄组、PSADT小于或大于6个月、基线PSA水平和Gleason评分。
截止9年10月15日，在最终分析时，中位随访时间为48个月。恩扎鲁胺组中31%的患者和安慰剂组中38%的患者已经死亡。恩扎卢胺组的中位OS为67个月，安慰剂组为56.3个月。恩扎卢胺加ADT的死亡风险比安慰剂加ADT低27%。即使安慰剂组中80%以上的患者接受了后续治疗，也能观察到生存获益。恩扎卢胺组接受后续抗肿瘤治疗的时间明显长于安慰剂组（66.7个月vs19.1个月）。总共有87名（19%）安慰剂组的患者在主要分析后，跨越到了恩扎卢胺组。
接受恩扎卢胺的患者发生3级或以上不良事件的比例高于安慰剂组（48%vs27%）。两个队列报告的最常见的不良事件是疲劳（33%vs14%）。其他常见的不良事件包括热潮、恶心、腹泻、高血压、跌倒和便秘。不良事件在恩扎鲁胺组发生的频率更高（比安慰剂组高≥2%），包括高血压（12%vs5%）、主要心血管事件（5%vs3%）和精神损伤障碍（5%vs2%）。PROSPER试验的结果表明，对于患有高风险nmCRPC的男性来说，恩扎鲁胺加ADT比安慰剂加ADT带来的中位OS更长。
SPARTAN试验
这是一项双盲的调查阿帕他胺对高危nmCRPC男性的疗效III期临床试验，于3年10月14日至6年12月15日进行。共有名高风险的nmCRPC和PSADT≤10个月男性接受了随机分组，其中人接受阿帕他胺mg／天，人接受安慰剂。所有纳入的患者在试验期间继续接受ADT。主要终点是MFS，定义为从随机入组到影像学检测首次出现远处转移证据的时间。
MFS的主要终点分析是在名患者被观察到有远处转移或死亡后进行的。治疗组的中位MFS为40.5个月，安慰剂组为16.2个月。治疗组的症状进展中位时间和中位PFS明显长于安慰剂组。
在治疗组和安慰剂组中，3级或4级不良事件分别有45.1%和34.2%。因不良事件而死亡分别为10名和1名患者。疲劳、皮疹、跌倒、骨折、甲状腺功能减退、精神障碍和癫痫发作，治疗组患者的发生率均高于安慰剂组。中枢神经系统相关的不良事件，如癫痫和精神障碍，没有被认为是3级或4级。
在最终的生存分析中，中位随访时间为52.0个月。阿帕他胺组的中位治疗时间为32.9个月，安慰剂组为11.5个月。阿帕他胺加ADT组的中位OS明显长于安慰剂加ADT组（73.9个月vs59.9个月）。42.7%的治疗组和73.9%的安慰剂组因进展性疾病而中止试验方案，15.2%和8.4%因不良事件而中止试验方案。
总的来说，安慰剂组中有76名患者接受了阿帕鲁胺（19%）。即使安慰剂组中超过85%的患者接受了后续治疗，也能观察到生存优势。SPARTAN试验的结果显示，阿帕鲁胺降低了转移或死亡的风险，MFS和OS的益处在所有亚组中都是一致的，包括所有年龄组、局部或区域转移疾病以及短或长PSADT的患者。SPARTAN试验显示，与安慰剂加ADT相比，阿帕他胺加ADT对高风险nmCRPC男性的OS有明显的延长。
ARAMIS试验
是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验，包括1名患有高风险nmCRPC且PSADT≤10个月的男性。所有患者都继续接受ADT，名患者接受mg的达罗他胺，每天两次（每天总剂量毫克），名患者接受安慰剂。主要终点是MFS，患者在4年9月至8年3月间入组。对于主要终点分析，中位随访时间为17.9个月。
治疗组的中位MFS为40.4个月，而安慰剂组为18.4个月。在所有指定的亚组中，无论PSADT是超过还是少于6个月，达罗他胺组的MFS都是有利的。达罗他胺组的疼痛进展时间（40.3个月vs25.4个月）、细胞毒性化疗时间（未达到vs38.2个月）和首次症状性骨骼事件时间都比安慰剂组长。
在达罗他胺组和安慰剂组中，分别有83.2%和76.9%的患者报告了不良事件。3级或4级事件发生率分别为24.7%和19.5%。由于不良事件而中止试验的患者比例分别为8.9%和8.7%。通常与新一代AR抑制剂有关的骨折、跌倒和体重减轻等不良事件在两组之间只显示出很小的差异。在达罗他胺组和安慰剂组之间没有观察到癫痫发作或脑缺血的差异。与安慰剂组相比，达罗他胺组的记忆障碍和精神状态改变的事件较少。
最终分析是在观察到例死亡后进行的（达罗他胺组为15.5%，安慰剂对照组为19.1%）。达罗他胺使死亡风险明显降低31%。在中位随访时间为29个月后，达罗他胺组的3年中位生存率为83%，安慰剂组为77%。即使安慰剂组中有名患者随后接受了达罗他胺治疗，也能观察到生存优势。
ARAMIS试验的结果显示，在接受达罗他胺治疗的患者中，无论哪个亚组，转移的风险都降低了59%。在患有高风险nmCRPC的男性患者中，服用达罗他胺的患者（83%）比服用安慰剂的患者（77%）在3年内存活的比例更高。
对比试验
据今所知，目前没有比较阿帕他胺、达罗他胺和恩扎卢胺的相对疗效的头对头试验。然而，已经对阿帕他胺与恩扎卢胺的间接比较疗效和安全性进行了调查。PROSPER和SPARTAN试验的汇总数据包含名患者，其中人接受恩扎卢胺，人接受阿帕他胺，人接受安慰剂。所有患者在整个治疗方案中继续接受ADT，所有患者都是高风险的nmCRPC患者，PSADT≤10个月。
在间接统计学比较中，两种药物之间的MFS没有明显差异。此外，在PSA进展时间、OS、任何不良事件和严重不良事件方面也没有观察到明显差异。这项分析是在ARAMIS试验的结果公布之前进行的。
在PROSPER试验中，研究了治疗组与安慰剂对健康相关生活质量（HRQOL）的影响。患者报告的结果证实，接受恩扎卢胺治疗的患者保持了较低的疼痛水平和同情心负担，以及较高的HRQOL。
据报道，在SPARTAN试验中，接受阿帕他胺的患者相比接受安慰剂的患者保持类似的HRQOL，而且症状恶化的时间更长。这两项随访研究表明，在无症状状态下治疗这些患者，HRQOL没有受到负面影响。尚未对ARAMIS患者的HRQOL进行调查。
虽然没有对恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺进行正式比较，但所有这三种药物都显示高风险nmCRPC患者的生存率有所提高。
将治疗投入临床使用
PROSPER、SPARTAN和ARAMIS试验的成功导致包括FDA在内的监管机构批准恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺用于nmCRPC患者。PROSPER、SPARTAN和ARAMIS试验均采用常规影像学来识别nmCRPC，其结果显示，系统治疗对nmCRPC是有效的。
新的成像疗法具有更高的敏感性，如PSMA-PET和氟18-PET，可以在常规成像中识别高危nmCRPC男性患者的转移病灶。然而，缺乏有关这些患者的转移导向疗法的效用的证据。因此，专家意见认为，这些患者应在临床试验结果的基础上使用已批准的nmCRPC药物进行治疗，即使新的成像方式显示有转移，9年晚期前列腺癌共识会议上举行的投票也支持这一点。
在所有三项试验中，一旦有疾病进展的影像学证据，安慰剂组的患者一般都会接受早期和积极的治疗。在所有三项临床试验中，安慰剂组的患者接受抗肿瘤药物的时间比治疗组的患者短。这种情况可能导致报告的OS优势被低估，因为纳入治疗组OS计算的患者开始治疗的时间较晚，是在解除盲法和交叉治疗之后。
这一观察结果进一步支持了这样一个前提，即这些患者需要早期治疗，而将治疗推迟到可以检测到转移的时候，将无法使患者「赶上」早期治疗的患者，并会导致生存率下降。
现实世界中的mCRPC患者通常不会像临床试验中那样接受密集的影像学监测，也可能不会在影像学进展的最初时间开始新型抗肿瘤治疗。因此，在临床试验中，接受安慰剂治疗的患者，如果疾病进展为mCRPC并接受早期治疗，其OS可能要比现实世界中的患者好得多。
患者的选择
目前，尚未对所有三种药物在治疗高危nmCRPC方面的疗效和安全性进行直接比较。鉴于这三种新型抗雄激素药物表现出相当的疗效，与这些患者开始治疗的重要性相比，决定为患者提供哪种治疗是次要的，因为这些患者如果不治疗的话，很有可能发展成转移并缩短生存期。
对于不属于高风险的nmCRPC患者，是否需要治疗仍值得商榷。
为了帮助临床医生和患者共同决策在高危nmCRPC的情况下使用哪种药物，可以探讨每种药物的细微差别。许多因素会影响选择哪种药物：根据保险报销和治疗区域的不同，费用也存在差异；不良反应情况也可能影响决策；达罗他胺的血脑屏障渗透率低于恩扎卢胺和阿帕他胺，这可能会导致较少的癫痫发作和中枢神经系统相关疾病。然而，这种可能性尚未通过直接比较试验得到证实。
治疗选择可能取决于患者先前存在的合并症，如高血压、癫痫发作、跌倒史和骨折风险，如下图所示。
未来的方向
未来应进行随机、对照的临床试验，直接比较恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺在nmCRPC患者中的作用。直接比较这些新型药物可能有助于根据不良事件的差异来选择患者。应继续优化nmCRPC患者的治疗方式。
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编辑：杨洁｜王丽明投稿邮箱：yangjieamanda.转载请注明：http://www.pilaoxingguzhe.com/pzhl/8187.html
