前列腺癌诊疗新观点去势抵抗

前列腺癌诊疗新观点

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗（二）

前列腺癌

上一期叶林教授根据EAU年会的最新内容为大家介绍了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的定义，一线治疗等新观点，那么今天叶林教授将继续为大家介绍关于CRPC的二线治疗，三线治疗等一系列新研究、新观点。

mCRPC二线治疗及其次序

目前高水平证据证实多西他赛一线治疗后的二线治疗以及三线治疗均有效。

1、卡巴他赛(Cabazitaxel)

前瞻性III期临床(TROPIC研究)：入组例多西他赛化疗后或化疗期间进展的mCRPC患者,最多10个周期，使用卡巴他赛(25mg/m2)+强的松，与对照组为米托蒽醌(12mg/m2)+强的松组相比，卡巴他赛组OS明显延长(15.1vs.12.7个月),PFS(2.8vs.1.4个月),客观RECIST反应(14.4%vs.4.4%)和PSA反应(39.2%vs.17.8%)。3-4级不良事件：血液系统毒性(68.2%vs.47.3%)，非血液系统(57.4%vs.39.8%)。卡巴他赛应该推荐预防性使用G-CSF,需咨询有经验的内科医生，控制中性粒细胞减少和脓毒血症。卡巴他赛20mg/m2剂量组OS不低于标准剂量组25mg/m2OS,但毒性更低，因此，可选择低剂量卡巴他赛化疗。在2个上市后的III期随机临床研究,卡巴他赛用于一线治疗不优于多西他赛。

2、二线(多西他赛失效后)阿比特龙

大型III期临床(COU-AA-):1,mCRPC患者，阿比特龙+强的松或安慰剂+强的松以2:1比例随机入组。主要终点OS，中位随访20.2个月，阿比特龙更优，中位数生存15.8vs11.2个月。所有亚组和所有次要终点(PSA进展,影像学组织进展、至PSA进展或客观进展的时间)阿比特龙组更获益。体液潴留、水肿和低钾血症等盐皮质激素相关副反应阿比特龙组更常见，主要为1-2级。

3、二线(多西他赛失效后)恩扎卢胺

AFFIRM研究(中期分析结果已于年发表)：1,例多西他赛治疗后的mCRPC患者，恩扎卢胺和安慰剂组以2:1随机入组。主要终点：OS结果有利于恩扎卢胺：中位数随访14.4个月,中位生存即获益：18.4个月（恩扎卢胺）to13.6个月（安慰剂）；更长的随访时间最终分析结果表面证实了恩杂鲁胺组OS获益；对于内脏转移患者恩扎卢胺组也获益。所有次要终点(PSA,软组织反应,生活质量QoL评分,至PSA进展或客观进展的时间)恩扎卢胺组也受益。恩扎卢胺的3-4级不良反应发生率更低，但有0.6%癫痫发生率。

4、镭-（一种发射α粒子的放射性核素）

大型III期随机临床(ALSYMPCA)：例有症状、不适合或多西他赛治疗失败的mCRPC患者，50kBq/kg，注射6次镭-或安慰剂。结果：OS改善3.6个月;至第一次骨不良事件时间延长,疼痛评分和生活质量评分QoL改善。镭-组安全有效，血液系统毒性和腹泻轻度增加但与安慰剂组无显著差异，不管事先是否使用过多西他赛，镭-都是安全有效的；基于安全考虑，近来限于多西他赛和至少一种ARTA药物之后使用；尤其是与阿比特龙联合使用显示与骨折和死亡相关风险方面是安全的，对于未同时使用抗骨吸收药物的患者更为适合。

多西他赛和一线内分泌治疗之后的mCRPC治疗（三线治疗）

1、雄激素受体靶向药物(ARTA)如阿比特龙或恩扎卢胺治疗12个月内进展的mCRPC患者，卡巴他赛是治疗数据最好的手段。

开放、随机III期临床(TheCARD研究)评估多西他赛和一线ARTA(阿比特龙或恩扎卢胺中的一种)治疗12个月内进展之后的mCRPC患者使用卡巴他赛的治疗效果。卡巴他赛较另一种ARTA(恩扎卢胺或阿比特龙)相比，rPFS加倍并减少死亡风险36%。无论ARTA什么使用顺序，之前或之后是否使用过多西他赛，抑或第一种ARTA药物是哪一种，使用卡巴他赛的rPFS都是最优的。

2、多西他赛和一线ARTA(阿比特龙或恩扎卢胺)治疗反应时间12个月进展的mCRPC患者的进一步治疗，镭-或二线化疗(卡巴他赛)都是较为合理的选择。

一般来说，对未选择患者的后续治疗的预期益处会比早期使用的益处少，有证据表明恩扎卢胺和阿比特龙之间存在交叉耐药导致后续使用受益会相应减少。

3、PARP抑制剂和PD-1抑制剂

PARP抑制剂对于体细胞存在同源重组修复(HRR)缺陷患者显示出高反应率。之前使用过多西他赛和至少一种新型内分泌治疗药物以及具有DNA修复基因纯合缺失或有害突变的患者对PARP抑制剂显示了88%的反应率。

随机II期临床患者各71例分别接受奥拉帕利+阿比特龙和安慰剂+阿比特龙，无论HRD状态如何奥拉帕利+阿比特龙组证实了临床获益。联合治疗组的毒性和严重副反应率为34%，而单纯阿比特龙组只有18%。PARP抑制剂给我们提供了一个崭新的、激动人心的可以根据肿瘤的基因突变谱调整和优化治疗手段的机会。

III期随机临床(PROfound研究)具有至少一种HRR基因突变并使用一种ARTA药物进展后的mCRPC患者对PARP抑制剂奥拉帕利与另一种ARTA药物的治疗效果比较。大多数患者都经历过1-2种化疗和2种ARTA药物治疗。rPFS的评估结果倾向于奥拉帕利组更获益。具有BRCA1/2或ATM突变的患者(CohortA)和任何HRR突变的患者(CohortB)都获得OS改善但暂无显著差异。尤其是患者在医生的选择下使用恩扎卢胺/阿比特龙组进展的(队列A中的80.6%和队列B中的84.6%)交叉接受奥拉帕利，当特别

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